Thèse Precision-Peg Synthèse Automatisée de Polyéthylène Glycols Non Génériques pour un Ciblage Amélioré des Agents Pathogènes H/F - 38

Établissement : Université Grenoble Alpes
École doctorale : CSV- Chimie et Sciences du Vivant
Laboratoire de recherche : CEntre de Recherche sur les MAcromolécules Végétales
Direction de la thèse : Anne IMBERTY ORCID 0000000168259527
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-04-09T23:59:59

L'administration ciblée de médicaments s'impose comme l'avenir de la médecine spécialisée. Cette technologie consiste à charger un principe actif dans un vecteur conçu pour libérer sa charge utile avec un contrôle spatial et temporel. La complexité et la spécificité du système immunitaire nécessitent la mise au point de formulations sophistiquées pour l'administration des médicaments. Bien qu'il existe de nombreux principes actifs et protocoles de libération, les vecteurs d'administration reposent encore principalement sur le polyéthylène glycol (PEG) linéaire, un polymère hydrosoluble qui est en grande partie « invisible » pour le système immunitaire.
Aujourd'hui, le PEG utilisé dans les applications biomédicales est le même que celui utilisé dans les savons, les peintures et d'autres produits de consommation courante. Ce manque de spécificité est la conséquence directe de la difficulté d'accéder à des PEG sur mesure. Les PEG utilisés dans des applications biomédicales sont sélectionnés à partir d'une petite bibliothèque de PEG commerciaux. Cette approche « un PEG pour tous » semble absurde compte tenu de la spécificité de la plupart des biopolymères (protéines, ADN, etc.) et va à l'encontre d'un nombre croissant d'études qui ont démontré la supériorité des PEG dotés d'une architecture plus avancée. Par exemple, les PEG ramifiés (en forme de Y) se sont révélés plus performants que les PEG linéaires en termes de taux d'adsorption initial, de protection accrue et de stabilité prolongée. Ces PEG font lentement leur apparition sur le marché. Cependant, cette évolution ne doit pas être interprétée comme signifiant que les PEG en forme de Y sont la solution pour toutes les applications biomédicales ; elle souligne simplement que la modification de l'architecture et de la composition des PEG a un impact important sur la fonction spécifique visée. Malgré les promesses offertes par les PEG fait sur mesure, l'optimisation de la structure des PEG dans la recherche biomédicale reste très rare. Cette dichotomie est due en partie aux difficultés techniques liées à la synthèse des PEG. L'intégration d'une étape d'optimisation du PEG dans le domaine biomédical nécessite un laboratoire de synthèse disposant d'une expertise dans la synthèse du PEG, et il n'existe pas beaucoup de laboratoires de ce type.
L'objectif de ce projet est tout d'abord de développer une plateforme permettant de produire des PEG à architecture programmable. Notre approche s'appuiera sur une stratégie de réacteur à flux continu mise au point par Damien Guironnet. La précision des macromolécules sera établie à l'aide de techniques spectroscopiques, chromatographiques et de modélisation. Ensuite, nous mesurerons l'avidité d'une protéine pour les glucides liés au PEG afin d'obtenir des informations fondamentales sur l'impact de l'architecture du PEG sur la spécificité de liaison. Les PEG seront conjugués avec des sucres fournis par la plateforme de microbiologie du CERMAV. Les glycanes imitant les épitopes humains serviront de groupes d'ancrage nécessaires à la délivrance ciblée aux agents pathogènes. L'impact de l'architecture PEG sur l'ancrage du sucre à ses protéines de liaison, telles que les récepteurs bactériens, sera étudié par microcalorimétrie de titrage en collaboration avec A. Imberty. La liaison d'une molécule à un site spécifique d'une protéine a déjà été décrite comme un modèle de type « serrure et clé ». L'architecture du PEG devrait améliorer le temps de rétention des conjugués dans le sang sans altérer leur liaison au substrat ciblé. Le contrôle topologique obtenu grâce à notre synthétiseur de PEG nous permettra de déchiffrer l'effet de la dynamique moléculaire et de l'architecture sur l'interaction macromolécule/substrat.

Au delà de l'aspect 'lock and key', le projet vise à la création d'une plateforme accessible aux scientifiques qui dépendent des PEGs commerciaux. D. Guironnet, CERMAV, sera le porteur du projet en collaboration avec A. Imberty

This proposal marks the inaugural project of Dr. D. Guironnet at the Université Grenoble Alpes (UGA). Dr. Guironnet joined CERMAV on February 1, 2026, following a successful tenure at the University of Illinois at Urbana-Champaign, where he led a research group specialized in advanced synthetic methodologies for polymer chemistry.
At CERMAV, Dr. Guironnet is pivoting toward a target-driven research approach through strategic collaborations with experts in complementary fields. The molecular specificity of glycans-a core strength of CERMAV-serves as the primary inspiration for this new vision. This project specifically bridges Dr. Guironnet's polymer expertise with the renowned glycan-protein interaction research of Dr. A. Imberty.
Due to the timeline of Dr. Guironnet's transition, this project is formally submitted by Dr. A. Imberty. While Dr. Guironnet's start date coincides with the submission deadline, his Habilitation à Diriger des Recherches (HDR) affiliation with the Ecole Doctorale Chimie et Sciences du Vivant is currently being finalized.'

The goal of this project is to develop a platform for producing Polytheylene glycols PEGs with programmable architecture. Our approach will rely on a flow reactor strategy developed by Damien Guironnet.5 The precision of the macromolecules will be established through spectroscopic, chromatographic, and modeling techniques.6,7 Once synthesized, the PEGs will be conjugated with sugars provided by the microbiology platform of CERMAV. Glycans mimicking human epitopes will serve as the anchoring groups necessary for targeted delivery to pathogens. The impact of the PEG architecture on the anchoring of the sugar to its binding proteins such as bacterial receptors will be probed by titration microcalorimetry in collaboration with A. Imberty.8 The ultimate vision of this project is to create a platform accessible to scientists relying on commercial PEG. D. Guironnet, CERMAV, starting as CNRS DR2 in Grenoble in 02/2026 will lead this project in collaboration with A, Imberty.

Ethylene oxide (EO), the monomer used to produce PEG, is a hazardous chemical that requires stringent safety precautions. To address this, we will employ a flow reactor technology that I have previously pioneered to perform the polymerization. Beyond the exquisite molecular control this reactor provides, its primary advantage for EO polymerization is its extremely low internal volume, which ensures safe handling.
A Frustrated Lewis Pair (FLP) system, consisting of a phosphonium salt and a borane, will serve as the catalyst. The high functional group tolerance of this catalyst will enable the use of complex initiators to access heterotelechelic polymers. The resulting polymer structures will be predicted via kinetic modeling and validated through a combination of spectroscopic and chromatographic methods.
Once isolated, the PEG will be conjugated to glycans (provided by the CERMAV microbiology platform). Glycans mimicking human epitopes will serve as anchoring groups for targeted delivery to pathogens. Various high-yielding click chemistry reactions-such as Diels-Alder cycloadditions, Copper-catalyzed Azide-Alkyne Cycloadditions (CuAAC), and thiol-ene reactions-will be employed for these conjugations. Finally, the impact of the PEG architecture on the anchoring efficiency of the sugars to their binding proteins (e.g., bacterial receptors) will be probed via isothermal titration calorimetry (ITC) in collaboration with A. Imberty.