Thèse Declin Cognitif Radio-Induit Caracterisation Cognitive et Connectomique en Vue d'Une Neuromodulation Personnalisee H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université Grenoble Alpes École doctorale : ISCE - Ingénierie pour la Santé la Cognition et l'Environnement Laboratoire de recherche : STROBE - Rayonnement Synchrotron pour la Recherche Biomédicale Direction de la thèse : Jean-François ADAM ORCID 0000000156083616 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-05-19T23:59:59 L'amélioration constante du pronostic des patients atteints de tumeurs primitives cérébrales (à l'exception des glioblastomes) et de métastases cérébrales a profondément modifié les enjeux thérapeutiques en oncologie. Alors que la radiothérapie externe intracranienne constitue un pilier du contrôle tumoral, ses séquelles neurocognitives représentent aujourd'hui une problématique majeure et un défi qu'il s'agit de relever (1). Les troubles cognitifs radio-induits (Radiation-Induced Cognitive Disease, RICD) affectent jusqu'à 50-70% des patients survivants et impactent significativement leur autonomie et leur qualité de vie (2). Historiquement, la toxicité neurocognitive de la radiothérapie panencéphalique (WBRT) a été attribuée principalement à l'atteinte hippocampique (3). Cette hypothèse a conduit au développement de techniques d'épargne hippocampique (HA-WBRT) et à l'utilisation de traitements neuroprotecteurs médicamenteux comme la Mémantine. Toutefois, ces stratégies ne permettent qu'une réduction partielle du déclin cognitif, suggérant l'implication de mécanismes physiopathologiques plus diffus. Les données récentes convergent vers un rôle central de l'atteinte de la substance blanche et de la désorganisation des réseaux cérébraux. L'irradiation entraîne une altération oligodendrocytaire, une neuro-inflammation chronique et une perturbation de la connectivité structurale cérébrale, étroitement corrélées aux performances cognitives (4).
Ce projet interdisciplinaire a pour but de caractériser les déficits cognitifs et développer des marqueurs multimodaux en neuroimagerie afin de réaliser des profilages individualisés des atteintes de la matière blanche en lien avec les performances cognitives.
De plus, cette conceptualisation en pathologie de réseau ouvre la voie à des stratégies neuroprotectrices ciblant des mécanismes spécifiques liés à la plasticité cérébrale; ainsi qu'à de la radiothérapie personnalisée focalisée guidée par l'image anatomique et fonctionnelle; incluant des balistiques et des marges optimisées. La stimulation magnétique transcrânienne répétitive (rTMS) constitue une approche non invasive prometteuse dans le contexte du déclin cognitif radio-induit (RICD) (5). Au-delà de la modulation de l'excitabilité corticale, des données précliniques suggèrent qu'elle favorise la prolifération et la différenciation des précurseurs oligodendrocytaires, la remyélinisation et la réduction de la neuro-inflammation (6).
Nous faisons l'hypothèse que les patients irradiés présenteront un profil cognitif dégradé, associé à une toxicité cérébrale diffuse, au-delà de la seule atteinte hippocampique, justifiant le développement de stratégies de prévention précoce (i.e., rTMS).
Ce projet vise à développer une approche translationnelle combinant analyse connectomique avancée, profilage cognitif multidomaine et intervention neuromodulatrice pour identifier, comprendre et prévenir les troubles cognitifs induits par la radiothérapie encéphalique. Les objectifs principaux sont :
1. Comparer les profils de toxicité neurocognitive, en tenant compte des caractéristiques tumorales et dosimétriques: caractériser de manière prospective et longitudinale les déterminants dosimétriques, connectomiques et biologiques du déclin cognitif après radiothérapie cérébrale (WBRT et stréréotaxie).
2. Identifier des biomarqueurs précoces (IRM en tenseur de diffusion, IRM fonctionnelle, spectroscopie, biomarqueurs sériques) de toxicité cérébrale radio-induite
3. Évaluer la faisabilité et l'efficacité préliminaire d'une stratégie de neuroprotection par rTMS administrée en péri- ou post-irradiation.
Ce projet a pour but de proposer des solutions de radiothérapie personnalisée basée sur l'imagerie fonctionnelle et de prévenir les dommages cognitifs radioinduits.

L'amélioration du pronostic des patients atteints de tumeurs cérébrales a fait émerger un enjeu nouveau : les séquelles neurocognitives de la radiothérapie. Les troubles cognitifs radio-induits (RICD) touchent 50 à 70 % des survivants, altérant durablement leur qualité de vie. Si la toxicité de la radiothérapie panencéphalique (WBRT) a longtemps été imputée à l'atteinte hippocampique, les stratégies qui en découlent - épargne hippocampique (HA-WBRT) et Mémantine - ne réduisent que partiellement le déclin cognitif. Les données récentes pointent vers des mécanismes plus diffus, impliquant la substance blanche, l'inflammation chronique et la désorganisation des réseaux cérébraux, indépendamment du seul hippocampe. Ces problématiques sont d'autant plus importantes lors d'irradiations focalisées avec de plus fortes doses et des territoires pouvant être sérieusement impactés avec des doses potentiellement ablatives. Le contexte scientifique est celui associé aux RICD; tout d'abord une compréhension de ces mécanismes peux connus et une mise en place de stratégies d'évitement ou de diminution de ces séquelles. Cette conception du RICD comme pathologie de réseau ouvre de nouvelles perspectives thérapeutiques, notamment la stimulation magnétique transcrânienne répétitive (rTMS), dont les effets précliniques sur la remyélinisation et la neuroplasticité sont prometteurs. Les objectifs principaux sont :
1. Comparer les profils de toxicité neurocognitive, en tenant compte des caractéristiques tumorales et dosimétriques: caractériser de manière prospective et longitudinale les déterminants dosimétriques, connectomiques et biologiques du déclin cognitif après radiothérapie cérébrale (WBRT et stréréotaxie).
2. Identifier des biomarqueurs précoces (IRM en tenseur de diffusion, IRM fonctionnelle, spectroscopie, biomarqueurs sériques) de toxicité cérébrale radio-induite
3. Évaluer la faisabilité et l'efficacité préliminaire d'une stratégie de neuroprotection par rTMS administrée en péri- ou post-irradiation.
Ce projet a pour but de proposer des solutions de radiothérapie personnalisée basée sur l'imagerie fonctionnelle et de prévenir les dommages cognitifs radioinduits. Axe 1 : Caractérisation multimodale de la RICD (18 mois) :
Il s'agira de construire une étude prospective observationnelle incluant 60 patients recevant une radiothérapie cérébrale soit de type stéréotaxique (SRT) ou de type panencéphalique (WBRT) (30 patients dans chaque bras) pour métastases cérébrales.
Les évaluations à baseline, 6 semaines, 3, 6 et 12 mois comprendront un bilan neuropsychologique et cognitif complet : batterie ICCTF (e.g., MoCA, HVLT-R, TMT A/B, fluence verbale, empans digitaux) ; un examen d'IRM multimodal : séquences anatomiques (T1, T2-FLAIR), diffusion (DTI : FA, MD, RD, AD), spectroscopie (NAA, Cho, Cr), perfusion (DSC) et fonctionnelle (ASL); Dosimétrie : Histogrammes dose volume (HDV), cartes de doses 3D détaillés (hippocampes, substance blanche, faisceaux associatifs, thalamus, cervelet) ainsi que la recherche de biomarqueurs sériques : GFAP, NFL, TNF-, IL-6, IL-1, MCP1
Les analyses statistiques incluront des modèles mixtes longitudinaux identifiant les corrélations dose-volume, altérations connectomiques (FA, tractographie), biomarqueurs et déclin cognitif. Ces analyses viseront également à comparer ces variables dans les deux groupes de patients (WBRT vs SRT), avec/sans épargne hippocampique.
Axe 2 : Étude pilote de neuroprotection par rTMS (18 mois) :
Nous prévoyons de mener un essai pilote randomisé en double aveugle (10 patients par bras) comparant WBRT + rTMS active vs WBRT + rTMS sham. La cible de la rTMS sera individualisée en fonction de la distribution de dose. L'intensité utilisée sera infra-seuil (80% du seuil moteur de repos). Le protocole utilisé sera un protocole de rTMS à haute fréquence (10 Hz) de 3 sessions par semaine pendant la phase de traitement par radiothérapie ainsi que 2 semaines post-RT (15 sessions totales). Le critère principal sera la variation du score MoCA à 3 mois versus baseline et les critères secondaires incluront une batterie neurocognitive, une évaluation de la qualité de vie (EORTC QLQ-C30/BN20), ainsi que les biomarqueurs IRM (DTI-FA, spectroscopie NAA/Cho) et sériques utilisés pour l'Axe 1.

Le candidat doit être titulaire d'un Master en Sciences Cognitives (ou Psychologie) ou en Physique Médicale avec une spécialisation dans le domaine des technologies pour la santé (Medtech).
Le projet de thèse comprendra la gestion opérationnelle des deux axes, incluant les évaluations neurocognitives et la coordination des données IRM, dosimétriques et biologiques. Il impliquera la réalisation d'analyses statistiques avancées (modèles mixtes, connectomes structurels, corrélations dose-volume-cognition), la participation à l'administration de la rTMS après formation, ainsi qu'une valorisation scientifique par des communications internationales et la publication d'au moins trois articles de rang A. Une expérience préalable dans le domaine de la neuroimagerie ou de la stimulation cérébrale est souhaitable. Une maîtrise du français est un plus.