Thèse Exploration de l'Impact des Macrophages sur l'Efficacité de la Chimiothérapie par une Approche Computationnelle Guidée par les Données H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université Grenoble Alpes École doctorale : ISCE - Ingénierie pour la Santé la Cognition et l'Environnement Laboratoire de recherche : Translational Innovation in Medicine and Complexity Direction de la thèse : Angélique STEPHANOU ORCID 0000000163990425 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-05-19T23:59:59 Des études récentes ont mis en évidence le rôle crucial des macrophages associés aux tumeurs dans la modulation de la réponse à la chimiothérapie. En particulier, il a été montré que les macrophages en condition hypoxique peuvent contrecarrer l'efficacité des traitements, contribuant ainsi à la résistance thérapeutique [1]. En complément de ces observations, des travaux préliminaires de modélisation mathématique ont démontré que l'organisation spatiale des macrophages au sein du microenvironnement tumoral constitue un déterminant clé de la progression tumorale et de l'issue des traitements [2]. Sur la base de ces résultats, le présent projet vise à étudier les interactions entre macrophages et cellules tumorales à l'aide d'un cadre de modélisation computationnelle guidé par les données.

L'objectif principal de ce projet est de développer un modèle multi-échelle décrivant les interactions dynamiques entre macrophages et cellules cancéreuses au sein d'un microenvironnement tumoral hétérogène. Une attention particulière sera portée aux contraintes environnementales - en particulier l'hypoxie - et à leur rôle dans l'adaptation cellulaire. Dans une première phase, le modèle décrira la plasticité phénotypique des macrophages, avec des transitions entre états anti-tumoraux et pro-tumoraux régulées par les conditions locales du microenvironnement. Dans une seconde phase, le cadre sera étendu afin d'intégrer l'hétérogénéité tumorale, en introduisant deux populations distinctes de cellules cancéreuses présentant des sensibilités différentielles à la chimiothérapie. Cette extension permettra d'explorer les mécanismes d'émergence de la résistance via la modification du paysage de fitness des cellules cancéreuses sous l'influence des macrophages.

Le projet s'appuiera sur une approche de modélisation à base d'agents, mise en oeuvre dans un cadre spatio-temporel tridimensionnel. Ce formalisme permettra de représenter explicitement les cellules individuelles, leurs interactions et leur organisation spatiale, éléments essentiels pour capturer les comportements émergents des systèmes biologiques complexes. Afin de garantir la robustesse et la reproductibilité, le projet exploitera le logiciel PhysiCell, largement adopté par la communauté de modélisation en oncologie. PhysiCell est une plateforme open source dédiée aux simulations multi-échelles à base d'agents. Au-delà de son utilisation comme outil de modélisation, le projet contribuera aux efforts de la communauté visant à étendre les capacités de cette plateforme pour traiter des questions de plus en plus complexes en biologie du cancer et en thérapie.

Le développement du modèle sera étroitement couplé à des données expérimentales acquises à différentes échelles. La calibration et la validation s'appuieront sur un ensemble de jeux de données, incluant des expériences in vitro en conditions contrôlées ainsi que des analyses histologiques de tissus tumoraux [3]. Cette approche guidée par les données garantira la pertinence biologique et le pouvoir prédictif du modèle.

In fine, ce travail vise à mieux comprendre les mécanismes à l'origine de la résistance aux traitements. Plus précisément, il s'agira d'étudier deux phénomènes complémentaires : (i) l'émergence de la résistance induite par l'organisation spatiale et les états fonctionnels des macrophages dans le microenvironnement tumoral, et (ii) la sélection de phénotypes résistants au sein de populations tumorales hétérogènes sous chimiothérapie. En intégrant ces différents aspects, le projet ambitionne d'identifier de nouvelles stratégies thérapeutiques permettant de limiter ou de contourner la résistance, et ainsi d'améliorer l'efficacité des traitements. Cette thèse s'inscrit dans le contexte de l'étude de la résistance aux chimiothérapies, où le microenvironnement tumoral, en particulier les macrophages, joue un rôle clé aux côtés de l'hétérogénéité des cellules cancéreuses. Elle se situe à l'interface de la biologie du cancer, de l'immunologie tumorale et de la modélisation mathématique multi-échelle.
La thèse s'effectue dans le cadre d'une collaboration entre l'équipe Biologie Computationnelle et Modélisation (BCM) du laboratoire TIMC et l'équipe BIOMICS qui apportera les données et l'expertise biologique et médicale.

Le/la candidat(e) recherché(e) devra présenter un profil pluridisciplinaire, à l'interface entre modélisation et biologie. Les compétences suivantes seront nécessaires:
- bon niveau d'anglais, à l'écrit comme à l'oral
- connaissances de base en biologie
- solide maîtrise de la programmation indispensable avec idéalement de l'expérience en C++
- intérêt pour la modélisation computationnelle
- forte curiosité scientifique et esprit critique
- capacité à travailler de manière autonome comme en collaboration

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