Thèse Développement et Validation Expérimentale de Modèles de Prédiction d'Efficacité Thérapeutique pour les Radiothérapies Ciblées Émettrices d'Ions H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université Grenoble Alpes École doctorale : PHYS - Physique Laboratoire de recherche : Laboratoire de Physique Subatomique et Cosmologie Direction de la thèse : Denis DAUVERGNE ORCID 0000000261906311 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-05-13T23:59:59 Ce projet de thèse vise à développer et valider expérimentalement des modèles de prédiction de l'efficacité biologique de radiothérapies ciblées émettrices d'ions, en particulier la radiothérapie interne vectorisée alpha (RIV-) et la thérapie par capture neutronique du bore (BNCT), ainsi que leur combinaison potentielle avec la GdNCT. Ces approches innovantes reposent sur l'émission locale de particules à fort transfert d'énergie linéique, capables de produire des dommages cellulaires très importants sur des distances micrométriques. Cependant, leur efficacité dépend fortement de la distribution hétérogène des sources radioactives à l'échelle cellulaire et subcellulaire, un aspect encore insuffisamment pris en compte dans les approches dosimétriques classiques.
Le projet s'inscrit dans la continuité de travaux récents ayant permis de mettre en place une chaîne de modélisation multi-échelle combinant simulations Monte Carlo (CPOP/Geant4) et modèle biophysique NanOx, permettant de prédire la survie cellulaire ou le contrôle tumoral. Ces études ont déjà montré que l'hypothèse d'une distribution homogène des radionucléides peut conduire à une surestimation importante de l'efficacité thérapeutique. Néanmoins, la validité de ces modèles reste limitée par le manque de données expérimentales robustes, notamment pour les particules de basse énergie et les conditions spécifiques de débit de dose et du couplage de vecteur dans ces thérapies ciblées.
La thèse propose donc de confronter ces modèles à des données expérimentales obtenues dans des conditions contrôlées. Des irradiations cellulaires in vitro seront réalisées en collaboration avec plusieurs partenaires, en utilisant soit des radionucléides émetteurs alpha, soit des faisceaux d'ions de basse énergie, soit des dispositifs BNCT. Ces expériences permettront de mesurer la survie cellulaire et différents marqueurs de dommages subcellulaires (ADN, membranes, mitochondries), tout en caractérisant la distribution intracellulaire des agents thérapeutiques par imagerie.
Sur le plan méthodologique, la chaîne de calcul sera adaptée aux géométries cellulaires réalistes (basées sur imagerie microscopique) et aux conditions expérimentales. Une évolution majeure consistera à enrichir le modèle NanOx pour prendre en compte non seulement le noyau cellulaire, mais aussi les compartiments extra-nucléaires, afin de mieux représenter les mécanismes de létalité induits par ces irradiations très localisées.
Le travail de thèse se déroulera en trois étapes principales : (1) une phase bibliographique et de prise en main des outils, accompagnée des premières simulations et expérimentations, impliquant une première phase de validation des modèles sur faisceaux d'ions (à Lyon et Orsay) ; (2) une phase de validation des prédictions de survie cellulaire et d'analyse de l'impact de la morphologie cellulaire et des conditions d'irradiation sera faite sur les RT ciblées (RIV-alpha et BNCT); (3) une phase d'intégration des mécanismes subcellulaires avancés et de validation de la méthodologie de dosimétrie multi-échelle en application aux thérapies combinées.
Les résultats attendus incluent la validation expérimentale du modèle, l'identification des mécanismes subcellulaires impliqués dans l'efficacité thérapeutique, la quantification de l'impact de la morphologie cellulaire, et le développement d'une approche multi-échelle permettant d'estimer des cartes de « dose biologique » applicables à des situations précliniques pour les 2 approches RIV-alpha et B+GdNCT. À terme, ce travail contribuera à améliorer la planification et l'évaluation des radiothérapies ciblées, en intégrant des indicateurs biologiques plus pertinents que la seule dose absorbée. Les radiothérapies (RT) dites ciblées utilisent un composé chimique pour amener l'irradiation ionisante au plus près des cellules cancéreuses et sont très prometteuses pour le traitement de cancers diffus, radiorésistants ou multi-métastatiques. On peut rencontrer deux types de RT ciblées émettant des ions : la radiothérapie interne vectorisée alpha (RIV-), pour laquelle un radiopharmaceutique couplé à un radioisotope émetteur de particule alpha est directement injecté par voie intraveineuse, ou la RT par capture neutronique du bore (BNCT), pour laquelle on injecte préalablement un composé chargé en bore-10, s'accumulant préférentiellement dans la tumeur et neutre en lui-même, puis on soumet le patient à un champ neutronique épithermique, résultant au niveau de la tumeur à la réaction de capture sur le bore-10 et l'émission d'une particule alpha et d'un ion Li très cytotoxiques. Dans les deux cas, des particules de très haut transfert d'énergie linéique (TEL), associées à une efficacité biologique accrue, sont émis localement et parcourent moins de 100 µm. Ce très faible parcours couplé à l'hétérogénéité de distribution du vecteur à l'échelle cellulaire et tissulaire implique une distribution des dépôts d'énergie potentiellement très hétérogène, qui ne sont pour l'instant pas pris en compte dans les planifications dosimétriques, mais peuvent mener à des réponses biologiques variées et des erreurs d'interprétation lors d'essais cliniques si l'on cherche à relier la dose absorbée moyenne à l'effet. La prise en compte de la « dose biologique » nécessite le développement d'outils numériques adaptés pouvant fournir des informations au-delà de la dose absorbée, ce qui constitue un défi en raison du caractère multi-échelle des données.
Au cours de la thèse de Victor Levrague (2021-2024) et d'un projet en partenariat avec des collègues de l'IP2I, nous avons pu mettre en place une chaine de modélisation répondant à ce défi à partir de codes Monte Carlo et du modèle biophysique NanOx1 fournissant une prédiction de survie cellulaire, ou de probabilité de contrôle tumoral (TCP), à une irradiation donnée. Celle-ci a été appliquée avec succès à la RIV- dans le cas de microtumeurs2,3, montrant que l'hypothèse homogène de distribution tumorale des radiopharmaceutiques pouvait induire une surestimation de l'efficacité de traitement jusqu'à 80% par rapport à une situation hétérogène plus réaliste. Par ailleurs, une première estimation (sans publication) appliquée à la BNCT a permis de montrer qu'il était crucial de prendre en compte non seulement l'hétérogénéité à l'échelle tumorale, mais également due à l'internalisation cellulaire, les particules issues de la capture sur le bore restant confinées au diamètre d'une seule cellule.
Néanmoins, la validité des prédictions est limitée en partie par la mauvaise connaissance de l'efficacité biologique des particules aux basses énergies (Nous complèterons le jeu de données avec des irradiations cellulaires à réaliser sous faisceaux d'ions de basse énergie à l'IP2I sur une source intense alpha, et à BioALTO (Orsay) avec des faisceaux d'ions He et Li d'énergie modifiable, afin de s'affranchir de la complexité du « vecteur » et séparer l'effet des ions de basse énergie. Ces projets fourniront un cadre collaboratif riche qui assurera d'obtenir suffisamment de données pour pouvoir réaliser au moins une partie des comparaisons expérimentales.
Développement et validation expérimentale de modèles de prédiction d'efficacité thérapeutique pour les radiothérapies ciblées émettrices d'ions. Nous utiliserons la chaine de calcul mise en place, et la ferons évoluer en fonction des confrontations expérimentales. Cette chaine combine actuellement un outil de génération de géométries multicellulaires 3D (simulant une microtumeur), la simulation détaillée de Geant4 pour le transport des particules dans les microtumeurs, et le couplage avec le modèle biophysique NanOx (en partenariat avec l'IP2I) permettant d'aller de l'irradiation ionisante à la prédiction d'effet biologique. NanOx ne tient compte pour le moment que du noyau cellulaire comme cible sensible, hypothèse valide en RT externe et en hadronthérapie, mais qui peut être insuffisante pour les RT ciblées. Des travaux sont entrepris actuellement à l'IP2I pour faire évoluer le modèle vers la prise en compte de dommages extra-nucléaires, et ce modèle sera testé dans le cadre de ce projet.
Les expériences biologiques viseront à déterminer la survie cellulaire in vitro, et un certain nombre de marqueurs de dommages subcellulaires à l'ADN, membrane cellulaire et mitochondries lorsque cela sera possible, dans des conditions de RT ciblée, en comparaison avec une irradiation photon de référence. Elles seront réalisées par les partenaires biologistes de l'IAB pour les conditions B et Gd-NCT, de l'IP2I-team RCM pour les irradiations « faisceau » et des partenaires de Caen pour les irradiations de type RIV-. Différentes lignées cellulaires seront étudiées (en particulier de glioblastome et de cancer du sein), ainsi qu'une lignée de référence déjà validée dans le modèle NanOx (HSG, V79 ou CHO). Des images de microscopie seront réalisées à la fois pour connaitre la morphologie cellulaire des cellules utilisées, et pour déterminer si les composés (radionucléides alpha, nanoparticules de Gd ou composé boré) rentrent à l'intérieur des cellules ou pas selon les conditions expérimentales. Le doctorant pourra participer à certaines expériences (en particulier celles réalisées à Grenoble, à Lyon et Orsay), après un temps de formation, et contribuera à la détermination des paramètres d'expérience pour s'assurer de l'exploitabilité des données pour la simulation. Certaines données de survie et de microscopie sont déjà disponibles, ou sont en cours de réalisation, et pourront constituer une base de travail pour la modélisation.
Le projet de thèse pourra suivre le plan suivant (livrables décrites plus en détail dans le « résultats attendus » :
1. Année 1 : étude bibliographique sur les deux sujets de radiothérapies ciblées, en particulier sur les moyens de modélisation des efficacités biologiques en RIV-alpha, BNCT (et sa combinaison avec la GdNCT), mais également sur les mécanismes subcellulaires identifiés. Il est prévu de rédiger un premier rapport bibliographique en 1ère année.
En termes de modélisation, une prise en main de la chaine de calcul sera réalisée pour s'adapter aux irradiations cellulaires in vitro 2D (développement de modèles cellulaires en adhérence) et en condition d'irradiation de radionucléides. Un stagiaire M2 est actuellement en train de travailler sur la représentation du setup expérimental de Caen, qui devrait fournir les premiers résultats de survie cellulaire d'ici l'été. Côté BNCT : identifier et rassembler les données de survie cellulaire et de distribution microscopique des éléments exploitables pour la thèse. Premières campagnes dosimétriques sur le faisceau BioALTO (commissioning ligne prévue en septembre 2026) sous faisceaux d'ions He pour préparer des irradiations cellulaires, et participation aux mesures de survie cellulaire et de dommages sur la source alpha intense de l'IP2I.
2. Année 2 : Validation de la prédiction de survie cellulaire en condition d'irradiation externes (IP2I et BioALTO, Orsay) sur lignées CHO-K1 et MDA (cancer du sein). Confrontation en RIV-alpha (radionucléides alpha, sources non-scellés) sur les données biologiques des partenaires de Caen devant être acquises en 2026 sur les mêmes lignées cellulaires. Dans un premier temps en utilisant le modèle NanOx à 1 volume sensible (le noyau), car validé en hadronthérapie. Regroupement des mesures de dommages ADN et sub-cellulaires exploitables pour préparer une analyse de ces dommages, et leur comparaison par rapport aux irradiations photoniques. Une étude numérique approfondie d'impact de la morphologie cellulaire sera réalisée, sur la dose aux compartiments cellulaires et la survie cellulaire sera réalisée. 1 premier article est envisagé à ce stade incluant la validation de prédiction de survie cellulaire en condition RIV-alpha, et l'étude d'impact de la morphologie cellulaire (ou séparé en 2 articles selon la quantité de données).
Adaptation du modèle RIV pour la modélisation des expériences de survie cellulaires réalisées à l'ILL en condition BNCT et BNCT + GdNCT : l'objectif sera d'identifier les mécanismes pouvant expliquer l'augmentation très importante des dommages ADN et de réponse cellulaire lors de la combinaison synergique Gd+B-NCT, en caractérisant l'irradiation reçue par les cellules, els doses et si possible les prédictions théoriques de cassures d'ADN (possible dans Geant4-DNA). Campagnes de mesures d'irradiations cellulaires à BioALTO, sous faisceaux d'énergie 3. Etude d'impact de NanOx à 2 volumes sensibles, et utilisant les données de dommages subcellulaires pour adapter les mécanismes pris en compte, notamment pour tenter de quantifier une létalité associée aux dommages extra-nucléaires. Cela dépendra également de la microdistribution des sources d'ions au sien des cellules.
Finalisation de la comparaison des irradiations en condition BNCT+GdNCT. Un article est envisagé sur les résultats de cette partie. Rédaction de thèse. Une participation en conférence internationale sera faite en 2ème et/ou 3ème année.

L'étudiant(e) devra avoir de bonnes connaissances en physique nucléaire et des interactions rayonnements matière, ainsi qu'en programmation (Python, C++). Une expérience en simulation Monte Carlo et des connaissances (ou un fort intérêt) pour la radiobiologie et la radiothérapie sont des atouts importants. Du fait de l'aspect collaboratif de ce travail et du caractère exploratoire du sujet, l'étudiant(e) devra faire preuve d'une autonomie de travail et d'un sens du relationnel accrus. Un bon niveau d'anglais pour la lecture et rédaction d'articles scientifiques est apprécié.