Thèse Impact de la Méthylation des Protéines dans les Rhabdomyosarcomes H/F - 38

Établissement : Université Grenoble Alpes
École doctorale : CSV- Chimie et Sciences du Vivant
Laboratoire de recherche : IAB : Institute for Advanced Biosciences (UGA / Inserm U1209 / CNRS UMR 5309)
Direction de la thèse : Nicolas REYNOIRD ORCID 0000000315782781
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-04-09T23:59:59

Les rhabdomyosarcomes (RMS) sont les sarcomes des tissus mous les plus répandus chez les enfants et les adolescents. Avec un taux de survie inférieur à 25% en cas de métastases ou de rechute, les RMS restent un défi thérapeutique majeur. De plus, les traitements existants reposent sur une thérapie multimodale particulièrement nocive pendant l'enfance, qui entraîne des effets secondaires à long terme pour les jeunes patients. Les RMS présentent des similitudes avec les cellules musculaires, mais les cellules tumorales sont bloquées à des étapes précoces de la différenciation, notamment à cause de dérégulations épigénétiques et métaboliques. Notre hypothèse est que les altérations dynamiques du paysage épigénétique et métabolique des RMS sont des paramètres clés à prendre en considération pour mieux comprendre les mécanismes moléculaires impliqués dans la progression des RMS et leur résistance aux traitements.
Notre consortium a identifié une méthyltransférase (KMT) comme un candidat prometteur modulant l'état épigénétique et métabolique des progéniteurs musculaires à partir desquels dérivent les RMS. Notre projet vise donc à caractériser précisément le rôle de cette KMT dans les RMS, afin de valider son potentiel en tant que biomarqueur et de définir son implication dans l'étiologie moléculaire de ces cancers. Pour cela, nous réaliserons une caractérisation fonctionnelle basée sur l'utilisation de lignées/tumoroïdes dérivés de patients, afin de définir le rôle de la KMT dans un contexte tumoral dans les RMS. Après avoir identifié les partenaires et substrats de la KMT, nous étudierons et validerons l'impact de sa signalisation in vivo en utilisant des modèles murins. Enfin, nous établirons la preuve de concept pré-clinique de la pertinence et du potentiel thérapeutique de la modulation des voies de signalisation régulées par cette KMT.

Approximately 80,000 children and adolescents worldwide succumb to cancer each year and limited progress in survival has been achieved within the last decades. The RMS are no exception to the rule. Although considered a rare disease, RMS is the most prevalent soft-tissue sarcoma in children and adolescents. Historically, two major RMS subtypes were described based on histological features such as cells distributed around an open central space (alveolar RMS - ARMS) or cells resembling immature skeletal myoblasts (embryonal RMS - ERMS). More recent RMS classification relies on the identification of two molecular entities: the Fusion-Positive RMS (FP-RMS), with a Pax3- or Pax7-FOXO1 translocation, and the by default Fusion-Negative RMS (FN-RMS), devoid of translocation and representing 80% of RMS8. A second level of heterogeneity has recently emerged, with the identification of several cell states in the tumor of RMS. Indeed, single-cell exploration unveils that RMS recapitulate myogenic differentiation sequence from quiescent MuSC state to progenitor-proliferative identity, accompanied by a gradual change in muscle differentiation markers. These two levels of heterogeneity, inter-patient and intra-tumoral, explain the difficulties to improve the therapeutic management of young patients with RMS. The use of multimodal therapies that include surgical resection, multi-agents, intensive chemotherapy, and even radiotherapy for the most aggressive group, has improved the overall survival of patients, with progress observed well into the 90s and 2000s. However, beyond the fact that such treatments often comes with long-term side effects for cured young patients, the 10-years survival remains at 60% since 20 years, and does not exceed 25% in case of metastases or relapse. Therefore, there is an urgent need to improve our understanding of these malignancies.
Pediatric cancers differ from adult cancers by their lower mutational burden. Logically, clinical trials based on the targeting of genetic alterations have been quite disappointing. Pediatric cancers have been shown to possess a strong epigenetic component, probably resulting from the permissive developmental cellular context in which they arise. Accordingly, epigenetic alterations resulting from abnormal pattern of histones methylation have been reported in RMS. In addition, the recent description of different cell states partially recapitulating the stages of MuSC fate confirms the existence of functional intra-tumoral heterogeneity depicting the hierarchically organized tumor cell community in RMS. The establishment and transitions between these cell states result from a crosstalk between epigenetic and transcriptomic mechanisms and are increasingly appreciated as a determinant of treatment failure and disease recurrence. Therefore, the epigenetic context of the tumor's cell-of-origin and its dynamic evolution towards resistant cell states are key parameters to understand the molecular etiology of resistance to treatments. Furthermore, metabolic rewiring has been involved in the dynamic epigenetic remodeling that occurs during tumor initiation and progression. Considering that during myogenesis, metabolic transitions coincide with the activation/commitment of MuSCs and the differentiation of myoblasts into myofibers, the regulation of metabolism in RMS could not only support tumor cell properties but also modulates cell states through epigenetic rewiring. These metabolic and epigenetic pathways may be new therapeutic vulnerabilities in RMS.

Caractériser les fonctions et mécanismes oncogéniques d'une methyltransférase dans les cancers pédiatriques RMS.