Thèse Validation du Canal Astrocytiare Trpa1 en Tant que Cible Thérapeutique Neuroprotectrice dans la Maladie d'Alzheimer H/F - 38

Établissement : Université Grenoble Alpes
École doctorale : CSV- Chimie et Sciences du Vivant
Laboratoire de recherche : Grenoble Institut des Neurosciences
Direction de la thèse : Mireille ALBRIEUX ORCID 0000000228172563
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-04-09T23:59:59

Malgré des avancées récentes, l'échec récurrent des stratégies thérapeutiques pour la maladie d'Alzheimer est en partie dû au fait qu'elles ciblent les stades avancés de la maladie. Nous avons identifié une cible précoce neuroprotectrice prometteuse, le canal TRPA1, qui a démontré son efficacité dans un modèle murin de la maladie d'Alzheimer. Ce canal astrocytaire est activé par le peptide amyloïde, entraînant une augmentation de l'activité calcique dans ces cellules. Cette activation conduit à une hyperactivité des neurones voisins, qui contribue à la mise en place d'une neurodégénérescence irréversible. Nos études montrent qu'un traitement prolongé avec un inhibiteur de TRPA1 (HC030031) normalise à la fois les activités astrocytaires et neuronales dans un modèle de souris transgénique de la maladie d'Alzheimer. Cette normalisation permet de préserver l'intégrité structurelle des synapses et de prévenir le déclin mnésique caractéristique de la pathologie. Le but de ce projet est d'élucider les mécanismes par lesquels le peptide amyloïde affecte le canal TRPA1 et les répercussions qui en découlent à un niveau moléculaire, cellulaire et fonctionnel. Pour atteindre cet objectif, nous adopterons une approche multidisciplinaire en abordant quatre questions principales : 1) quels sont les processus moléculaires et structurels sous-jacents à l'activation de TRPA1 par le peptide amyloïde-, 2) quels sont les mécanismes fonctionnels astrocytaires mise en jeu par l'activation de TRPA1 et conduisant aux dysfonctions synaptiques mises en évidence, 3) quels sont les changements morphologiques astrocytaires contribuant à la dystrophie de la synapse tripartite et 4) pourrait-on détecter, de manière non invasive, les perturbations hippocampales précoces in vivo ? Des résultats préliminaires encourageants suggèrent que ce projet apportera des informations précieuses sur les mécanismes physiopathologiques de la maladie d'Alzheimer, avec un impact médical et sociétal significatif.

Nous avons identifié une cible précoce neuroprotectrice prometteuse, le canal TRPA1, qui a démontré son efficacité dans un modèle murin de la maladie d'Alzheimer. Le but de ce projet est d'élucider les mécanismes par lesquels le peptide amyloïde affecte le canal TRPA1 et les répercussions qui en découlent à un niveau moléculaire, cellulaire et fonctionnel. Ce projet apportera des informations précieuses sur les mécanismes physiopathologiques de la maladie d'Alzheimer, avec un impact médical et sociétal significatif.